Eficacia y seguridad de denosumab en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos / Efficacy and safety of denosumab in the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors

INTRODUCCIÓN: En determinados tipos de cáncer es frecuente que se diagnostiquen metástasis a nivel óseo. La incidencia de metástasis óseas varía entre 23% y 84% dependiendo del sitio del tumor primario, siendo particularmente frecuentes en pacientes con cáncer de importante incidencia como mama, próstata o pulmón. Este tipo de metástasis genera efectos negativos relevantes en la salud del paciente y su calidad de vida dado que afecta la homeostasis ósea, resultando en un mayor riesgo de hipercalcemia, compresión de la médula espinal o de la raíz del nervio, fractura patológica e incluso produciendo dolor. Las alternativas terapéuticas incluyen el zoledronato, pamidronato, ibandronato y denosumab. En nuestro país se encuentra incluido en el FTM el pamidronato, no estando incluidos el zoledronato, ibandronato y denosumab. La empresa GLAXOSMITHKLINE Uruguay S.A. ha solicitado el ingreso del denosumab al FTM (Exp. N° 2040/2013), para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de denosumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para la indicación de uso solicitada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en bases electrónicas de revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y guías de práctica clínica, con la finalidad de elaborar un informe de respuesta rápida. RESULTADOS: El tratamiento con denosumab retrasa el tiempo hasta el primer evento relacionado al esqueleto (ERE) y reduce el riesgo de ocurrencia de ERE comparado con zoledronato en pacientes con metástasis óseas en cáncer de mama, sin diferencias significativas respecto al tratamiento con pamidronato. Si se considera el riesgo del primer y subsecuentes ERE, denosumab reduce en forma significativa este riesgo respecto a zoledronato y pamidronato. En el mismo sentido, el denosumab logra atrasar en 3,9 meses el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo respecto a los pacientes tratados con zoledronato. Por otro lado, la evidencia no muestra diferencias significativas entre estos tratamientos considerando la morbilidad esquelética, y ninguno de éstos logra incrementar el tiempo de sobrevida de los pacientes respecto al mejor tratamiento soporte. En cáncer de próstata, denosumab resultó ser más eficaz que el zoledronato en aumentar el tiempo hasta el primer ERE con una diferencia de medianas entre tratamientos de 3,6 meses. Este resultado sigue siendo significativo si se considera el primer y subsecuentes ERE. En el mismo sentido, el denosumab retrasa el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo en 0,9 meses respecto al zoledronato. En este tipo de cáncer el pamidronato no cuenta con evidencia clínica. En metástasis óseas provenientes de otros tumores sólidos, denosumab presenta resultados que no difieren significativamente respecto a los anteriores en la comparación con zoledronato. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS: El costo del tratamiento anual con denosumab por pacientes es de $U 234.338 (equivalente a USD 10.500). El tratamiento con zoledronato tiene un costo anual por paciente de $U 10.363 (USD 462) sin impuestos considerando el precio de venta al público. Este mismo costo anual para el tratamiento con pamidronato es de $U 4.500 (USD 200). DISCUSIÓN: Si bien el tratamiento con denosumab ha mostrado ser superior al zoledronato en los tres grupos de pacientes, estos beneficios no se traducen en una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Posiblemente, esto puede deberse a que el retardo temporal de determinados eventos medidos en los estudios clínicos y en las magnitudes indicadas, no resulta en un impacto clínico significativo para el paciente. Por otro lado, los diferentes perfiles de seguridad del zoledronato y el denosumab hacen que éste último sea más adecuado en pacientes con insuficiencia renal u en otros pacientes que por otros motivos no puedan recibir tratamiento con bifosfonatos. Como contraparte, la hipocalcemia y en menor medida la osteonecrosis mandibular puede hacer que el tratamiento con denosumab no sea tolerado. La evidencia clínica incluida en este informe debe considerarse en el contexto de la cobertura de fármacos que actualmente dispone nuestro sistema de salud. En este sentido, la alternativa terapéutica disponible en el FTM es el pamidronato, el cual presenta evidencia clínica únicamente en metástasis ósea de cáncer de mama. En este grupo de pacientes, la evidencia indirecta muestra que el denosumab presenta beneficios incrementales limitados respecto al pamidronato. En los restantes grupos de pacientes, la evidencia directa compara denosumab respecto al zoledronato, siendo éste último un fármaco no incluido en el FTM. En cuanto a los beneficios del tratamiento con denosumab y su costo, la evaluación del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) deja en claro que este tratamiento puede ser incluido en el Sistema de Salud del Reino Unido únicamente bajo una reducción del precio del medicamento. Esto parece tener relación con la información de costos para nuestro país, donde el tratamiento con denosumab es entre 20 y 50 veces más costoso que el tratamiento con zoledronato y pamidronato. Vinculado a lo anterior, la falta de resultados favorables respecto a una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con denosumab, parece estar mostrando un escenario de baja probabilidad de que este fármaco pueda ser considerado como una alternativa costo-efectiva para nuestro país respecto al tratamiento con bifosfonatos y en particular respecto al pamidronato. Incluso, en los pacientes que no es adecuado el tratamiento con bifosfonatos y que por lo tanto reciben tratamiento soporte, el denosumab para ser menos costo-efectivo. CONCLUSIONES: Si bien el tratamiento con denosumab ha demostrado ser superior al zoledronato para los tres grupos de pacientes (cáncer de mama, próstata y otros tipos de tumores sólidos), éste último fármaco no está incluido en el FTM. Por otro lado, el beneficio adicional limitado que produce el tratamiento con denosumab respecto al pamidronato en pacientes con cáncer de mama y el incremento del costo del tratamiento en 50 veces, no parece indicar que esta estrategia pueda ser costo-efectiva para nuestro país sin una reducción significativa del precio del medicamento. Por lo tanto, se recomienda evaluar la inclusión de otros bifosfonatos (principalmente zoledronato e ibandronato) al FTM para esta indicación de uso, previo a considerar la inclusión del denosumab. Por otro lado, no se recomienda realizar una evaluación costo-efectividad de la inclusión de denosumab en esta indicación de uso, hasta que no surja nueva evidencia clínica o información económica que favorezca una reducción en la relación costo-beneficio incremental.(AU)

Evaluación costo-utilidad del uso de adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis psoriásica / Cost-utility evaluation of the use of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune, la cual presenta una afectación significativa de calidad de vida de los pacientes, principalmente cuando la actividad es de moderada a severa. El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea está constituido por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en la menor dosis y tiempo posible, si bien la evidencia que sustenta su eficacia es limitada. El efecto se produce en la reducción de síntomas a nivel de las articulaciones, sin efecto sobre la lesiones en la piel. Si bien el inicio del tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FARMEs) de síntesis no está totalmente claro, los pacientes con enfermedad activa a pesar del uso de AINEs y con mal pronóstico deberían iniciar tratamiento con éstos fármacos, siendo el metotrexato el de primera elección. Sin embargo, es importante notar que los FARMEs parecen no ser eficaces para tratar la entesitis e implicancias axiales. Estos tratamientos son los que actualmente se encuentran incluidos en el Formulario Terapéutico de Medicamentos. Generalmente, cuando un paciente no muestra una respuesta al tratamiento con FARMEs de síntesis durante 3-6 meses o presenta intolerancia, se recomienda iniciar tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), como adalimumab, etanercept e infliximab. OBJETIVOS: Determinar la relación costo-utilidad de la inclusión de adalimumab, etanercept o infliximab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos, para el tratamiento la artritis psoriásica en pacientes que no han respondido al tratamiento soporte. MÉTODOS: Fue realizada una evaluación costo-utilidad mediante un modelo de Markov, considerando que los pacientes cursan la enfermedad por estados de salud bien definidos y mutuamente excluyentes. El modelo asume una cohorte homogénea de pacientes, los cuales inician tratamiento con adalimumab, etanercept, infliximab o tratamiento de soporte. La evaluación fue realizada desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, por lo que fueron incluidos los costos directos para el sistema y años de vida ajustados por calidad como resultados en salud. RESULTADOS: En el caso base, etanercept resulta en una estrategia dominada dado que infliximab produce un mayor beneficio a un menor costo, lo que produce una relación incremental de costo y eficacia (RCEI) de $U -3.149.049 (USD -144.121) respecto a infliximab. Adalimumab resulta en uma estrategia con dominancia extendida respecto al tratamiento soporte e infliximab, con un RCEI de $U 1.643.998 (USD 75.240). Infliximab es la estrategia más efectiva con un RCEI de $U 1.033.374 (USD 47.294) respecto al tratamiento soporte. Fueron evaluados varios escenarios posibles y su impacto en el RCEI, siendo las variaciones en el costo de los medicamentos biológicos seguido de la variación de utilidades, los factores que más influyen en los resultados. El análisis de sensibilidad probabilístico mostró que los tres tratamientos biológicos presentan probabilidades casi nulas de ser costo efectivos, si se considera como límite deseable a pagar el valor de un producto interno bruto (PIB) per cápita. Si se incrementa el límite deseable a pagar a dos o tres veces el PIB per cápita, infliximab pasa a tener una probabilidad de ser costo efectivo de 16,2% y 92,7% respectivamente. Para un límite deseable a pagar de tres veces el PIB per cápita, adalimumab pasa a tener una probabilidad de 19,7% de ser costo efectivo. Sin embargo debe considerarse que para nuestro país este límite no ha sido definido, y que incluso otros países no consideran adecuados este tipo de criterios. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Los resultados muestran que infliximab (REMICADE®) es la estrategia con menor relación de costo incremental por AVAC adicional, si bien los tres medicamentos presentan un valor de RCEI por encima de un PIB per cápita. Sin embargo, la discusión de los resultados de la evaluación económica con expertos clínicos ha permitido contextualizar la utilización de estos tratamientos en la práctica clínica de nuestro país. Los expertos indican que si bien infliximab (REMICADE®) es la estrategia con menor RCEI, la administración intravenosa de este medicamento es una gran limitante en determinados contextos donde no hay disponible un hospital de día, o en sitios donde algunos pacientes puedan tener dificultades de asistir en forma regular a la administración del medicamento. Si bien el modelo considera un costo de administración de este medicamento, existen otras consideraciones prácticas que pueden limitar significativamente la adherencia o acceso al tratamiento de determinados pacientes. Por lo tanto, la inclusión de un medicamento de administración intravenosa sin otra alternativa seguramente genere una inequidad en el acceso al tratamiento. Adalimumab (HUMIRA ®) es un medicamento de administración subcutánea que incluso pueden ser autoadministrado por el paciente, lo que confiere una ventaja en determinados contextos donde la administración intravenosa no es la mejor opción o no es posible. Otro aspecto importante a considerar es el contexto general de la cobertura de medicamentos de alto costo en nuestro país. En patologías donde hasta el momento no hay cubierto ningún tratamiento de alto costo es esperable obtener resultados de RCEI altos, dado que el incremento del costo es significativo respecto al tratamiento soporte o estándar. En cambio, para patologías en las cuales ya se cubre un medicamento de alto costo, la introducción de un nuevo medicamento de este tipo generaría un RCEI menor si se considera un incremento de años de vida ajustados por calidad (AVAC) similar. Esto además se ve principalmente influenciado en patologías donde ya se encuentran incluidas terapias que no son costo-efectivas. Esto puede generar un sesgo en la inclusión de nuevos tratamiento de alto costo al FTM, dado que ante dos estrategias con similares AVACs incrementales, sería más probable incluir la que trata una patología donde ya existe un tratamiento de alto costo cubierto. Los resultados de esta evaluación deben ser considerados en el contexto de las consideraciones hechas en este documento, para decidir la inclusión de estos medicamentos en el FTM.(AU)

Comparaciones indirectas de rituximab y tocilizumab versus adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoidea en adultos / Indirect comparisons of rituximab and tocilizumab versus adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults

INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, la cual puede resultar en discapacidades severas en pacientes no tratados adecuadamente. La prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente 0,50% a 1,0% en poblaciones caucásicas. La primera línea tratamiento farmacológico consta de la administración de analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), corticoides y fármacos modificadores de la enfermedad (FARMEs). Los FARMEs son los fármacos que efectivamente intervienen en el curso de la enfermedad, siendo el Metotrexate el fármaco de primera elección. Los FARMEs biológicos son un grupo de fármacos de desarrollo más reciente, los cuales generalmente constituyen una segunda línea de tratamiento en pacientes no respondedores a FARMEs de primera línea o clásicos, pacientes con intolerancia a los FARMEs clásicos, pacientes con AR de mal pronóstico inicial o pacientes con contraindicación formal a los FARMEs clásicos. En Uruguay los pacientes no respondedores al tratamiento de primera línea, pueden acceder a la farmacoterapia con Adalimumab (Humira®), Etanercept (Enbrel®) e Infliximab (Remicade®) financiado por el Fondo Nacional de Recursos. Tocilizumab (Actemra®) y Rituximab (Mabthera®) son medicamentos biotecnológicos que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de pacientes no respondedores a la primera línea de tratamiento y en pacientes no respondedores al menos a un anti-TNFα. OBJETIVOS: Asesorar sobre la eficacia y seguridad de Tocilizumab (Actemra®) y Rituximab (Mabthera®) para el tratamiento de la AR, para su posible inclusión en el Formulario Terapéutico de Medicamentos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados y controlados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECCs) y revisiones sistemáticas (RSs). Posteriormente se realizaron meta-análisis de las principales variables de eficacia y seguridad para los 5 medicamentos incluidos en este informe (Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Rituximab y Tocilizumab). Debido a que no existen ensayos clínicos que comparen cabeza a cabeza dichos medicamentos, se realizaron comparaciones indirectas. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: En pacientes no respondedores a primera línea de tratamiento, Tocilizumab presenta una ventaja en el ACR702 a 6 meses de tratamiento con respecto a Infliximab (RR: 2,42 ­ IC95% [1,36-4,34]), diferencia que deja de ser significativa al año. Rituximab presenta resultados desfavorables para ACR50 y ACR70 a 6 meses con respecto a Etanercept (RR: 0,475 -IC95% [0,253-0,892]; RR: 0,231 - IC95% [0,0590-0,902], respectivamente). En pacientes no respondedores a al menos un anti-TNFα, los resultados muestran una ventaja para Tocilizumab en los pacientes que logran una respuesta ACR20 a 6 meses de tratamiento con respecto a Rituximab (RR: 1,79 ­ IC95% [1,01-3,18]). En cuanto a seguridad, Etanercept se encuentra asociado a una menor frecuencia de abandono del tratamiento debido a efectos adversos comparado con Infliximab (OR = 0,63; IC95% = [0,41-0,95]). Esta diferencia no fue verificada para Rituximab y Tocilizumab. DISCUSIÓN: Considerando el perfil de seguridad menos favorable que presenta Infliximab con respecto a Etanercept, sumado a la vía de administración menos ventajosa (intravenoso y subcutáneo, respectivamente) es posible inferir que es una alternativa terapéutica menos favorable. Tocilizumab muestra una ventaja terapéutica respecto a Infliximab en pacientes no respondedores a primera línea de tratamiento, dado que presenta un mejor perfil de seguridad en cuanto a los abandonos de tratamiento debido a efectos adversos y una mayor proporción de pacientes que logran una respuesta ACR70. Sin embargo, Tocilizumab no demostró diferencias significativas en cuanto a seguridad y eficacia respecto a Adalimumab y Etanercept, teniendo una vía de administración menos favorable (intravenosa versus subcutánea). Rituximab resultó en respuestas ACR50 y 70 inferiores a Etanercept en pacientes no respondedores a primera línea de tratamiento, por lo que no aportaría un beneficio terapéutico adicional respecto a los tratamientos disponibles. En pacientes no respondedores a al menos un anti-TNFα, Tocilizumab mostró ser más eficaz que Rituximab considerando la variable ACR20 a 6 meses de tratamiento, no habiendo diferencias en seguridad. CONCLUSIONES: En cuanto a lo que respecta a la evaluación de eficacia, seguridad y vía de administración de los 5 medicamentos inlcuidos en este informe, se sugiere la siguiente cobertura: 1) Tratamiento de pacientes no respondedores a Metotrexate u otro FARME (2da línea de tratamiento): Adalimumab y Etanercept. 2) Tratamiento de pacientes no respondedores o intolerantes a al menos 1 anti-TNFα (3era línea de tratamiento): Tocilizumab (una evaluacion costo-efectividad de dicho producto esta en proceso). 3) Tratamiento de pacientes no respondedores o intolerantes al tratamiento con Tocilizumab, o tengan contraindicado el uso de los otros FARMEs biológicos (4ta línea de tratamiento): Rituximab. La inclusión de Rituximab y Tocilizumab requieren una evaluación costo-efectividad antes de considerar su inclusion en el FTM.(AU)

INTRODUCTION. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease, which can result in severe disability in patients without proper treatment. The prevalence of the disease is about 0.50% to 1.0% in Caucasian population. First line drug therapy consists of administering non-steroidal anti-inflammatory analgesic drugs (NSAIDs), corticosteroids and disease modifying drugs (DMARDs). DMARDs are drugs that effectively interfere in the course of the condition. Methotrexate is at present the most used drug. Biological DMARDs are a group of more recently developed drugs, which generally constitute a second line treatment in patients not responding to first-line or classical DMARDs, patients with intolerance to classical DMARDs, patients with RA with initial poor prognosis or patients with contraindication to classical DMARDs. In Uruguay, patients not responding to first-line treatment have access to Adalimumab (Humira ®), Etanercept (Enbrel ®) and infliximab (Remicade ®), all of them funded by the National Resources Fund. Both Tocilizumab (Actemra ®) and Rituximab (Mabthera ®) are biological drugs which have proven to be effective in the treatment of patients not responding to first-line treatment and of patients not responding to at least one anti-TNF. OBJECTIVES: To assess efficacy and safety of Tocilizumab (Actemra ®) and of Rituximab (Mabthera ®) for the treatment of RA, for its possible inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A search in the scientific literature for randomized clinical trials (RCTs), controlled clinical trials (CCTs) and systematic reviews (SRs) was performed. To follow, a meta-analysis of the main efficacy and safety variables for 5 drugs (Adalimumab, Infliximab, etanercept, rituximab and tocilizumab) was carried out. Because there are no clinical trials comparing directly these drugs, indirect comparisons were made. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS. Tocilizumab showed an advantage in the ACR70 at 6 months of treatment in comparison to infliximab (RR: 2.42 - 95% [1.36 to 4.34]), in patients not responding to first line of treatment, a difference which was not longer significant after one year. Rituximab showed unfavourable results for ACR50 and ACR70 at 6 months compared to Etanercept (RR 0.475, 95% CI [0.253 to 0.892], RR: 0.231 - 95% [0.0590 to 0.902], respectively). In patients not responding to at least one anti-TNF, results showed an advantage in favour of Tocilizumab in patients achieving an ACR20 response at 6 months of treatment when compared to Rituximab (RR: 1.79 - 95% [1.01 - 3.18]). As for safety, Etanercept is associated with lower rates of treatment discontinuation due to adverse effects compared to infliximab (OR = 0.63, 95% CI = [0.41 to 0.95]). There was no significant difference for Rituximab and Tocilizumab. DISCUSSION. Considering the less favourable safety profile of Infliximab compared to Etanercept, together with a less advantageous route of administration (intravenous and subcutaneous, respectively) it is possible to infer that this drug is a less favourable therapeutic alternative. Tocilizumab shows a therapeutic advantage over Infliximab in patients not responding to first line of treatment, having a better safety profile in terms of discontinuation due to adverse events and a greater proportion of patients achieving an ACR70 response. However, Tocilizumab demonstrated no significant difference in safety and efficacy in comparison with Adalimumab and Etanercept, with a less favourable route of administration (subcutaneous versus intravenous). Rituximab resulted in ACR50 and ACR70 responses below Etanercept in patients not responding to first line of treatment, not showing an additional benefit over existing therapies. In patients not responding to at least one anti-TNF, Tocilizumab proved to be more effective than Rituximab considering the variable ACR20 at 6 months; no safety differences safety were found. CONCLUSIONS: As for the assessment of efficacy, safety and route of administration of the 5 drugs included in this report, the following conclusions can be reached: 1) Treatment of non- responders to Methotrexate or other DMARDs (2nd line treatments): use Adalimumab and Etanercept. 2) Treatment of non-responding or intolerant patients to at least 1 anti-TNFα (3rd line treatment): use Tocilizumab. 3) Treatment of non-responders or intolerant to treatment with Tocilizumab, or who have contraindications to the use of biological DMARDs other (4th line treatment): use Rituximab. The inclusion of this drug in the Uruguayan National Formulary requires a previous cost-effectiveness evaluation.(AU)

Eltrombopag para el tratamiento de la trombocitopenia inmune / Eltrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia

INTRODUCCIÓN: El Púrpura Trombocitopénico Idiopático (PTI) crónico o la Trombocitopenia Inmune (TI) es una enfermedad autoinmune, caracterizada por la destrucción de plaquetas mediada por autoanticuerpos y por una producción reducida de las mismas. La principal manifestación clínica de la patología es una tendencia aumentada a presentar sangrados. Como primera línea de tratamiento en adultos se prefieren cursos extensos de corticoesteroides en lugar de cursos cortos o Ig i.v. (inmunoglobulina intravenosa). Por otro lado, tanto Ig i.v. o anti-D (inmunoglobulina anti-D) pueden ser indicados como primera línea en pacientes que tengan contraindicado el uso de corticoides. En pacientes no respondedores o que han sufrido una recaída con el tratamiento inicial de corticoesteroides se recomienda la esplenectomía. Los agonistas de los receptores de trombopoyetina (ART), como Eltrombopag y Romiplostim, son recomendados en pacientes esplenectomizados con riesgo de sangrado y que han sufrido una recaída o en pacientes que tengan contraindicada la esplenectomía y no hayan respondido a otro tratamiento. OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad de Eltrombopag para el tratamiento de la TI, para considerar su posible inclusión en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de la literatura científica, limitada a revisiones sistemáticas (RSs) y Ensayos Clínicos aleatorizados (ECAs). Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: Se encontraron 3 ensayos clínicos de Eltrombopag adicionado a la terapia estándar, donde no se vió una diferencia significativa en la incidencia de sangrados severos, los cuales son los de mayor relevancia del punto de vista clínico. Para las variables respuesta plaquetaria global, respuesta completa y sangrados grados OMS 1-4, Eltrombopag adicionado a la terapia estándar mostró diferencias significativas comparado al grupo control. En cuanto a la seguridad, el tratamiento con Eltrombopag no presentó diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos severos y totales, teniendo un perfil de seguridad aceptable. Los resultados de calidad de vida no fueron concordantes entre los estudios. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Si bien el tratamiento de pacientes con TI crónica con Eltrombopag adicionado a la terapia estándar no demostró una reducción significativa de sangrados severos, otras variables de eficacia han presentado mejoras significativas. Considerando que el fármaco presenta un perfil de seguridad aceptable, el tratamiento resulta en un balance riesgo-beneficio favorable. Para decidir el ingreso de Eltrombopag al FTM es necesario realizar una evaluación económica. Si bien las evaluaciones económicas no son extrapolables entre distintos países, INESSS ha concluido que la terapia con Eltrombopag adicionado al tratamiento estándar no es una alternativa costo-efectiva.(AU)

INTRODUCTION: Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura or immune thrombocytopenia (IT) is an autoimmune disease characterized by platelet destruction mediated by auto-antibodies and reduced production of the same. The main clinical manifestation of this disease is an increased tendency to bleed. As a first line treatment in adults, prolonged courses of corticosteroids are preferred, rather than short courses or i.v. Ig (intravenous immunoglobulin). On the other hand, both i.v. Ig and anti-D (anti-D immunoglobulin) may be indicated as first line interventions in patients with contraindications to the use of corticosteroids. In non-responders or those patients who have relapsed to the initial corticosteroid treatment, splenectomy is recommended. Thrombopoietin agonist receptors (TAR) such as Eltrombopag and Romiplostim, are recommended for splenectomized patients at risk of bleeding and have relapsed or for patients who have splenectomy as a contraindication and have not responded to other treatments. OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of Eltrombopag for the treatment of Immune Thrombocytopenia, to consider its possible inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODS: A search of the scientific literature was performed looking for systematic reviews, and randomized clinical trials (RCTs). All publications were studied and its quality assessed. RESULTS AND DISCUSSION: The search found 3 clinical trials Eltrombopag added to standard therapy. There was no significant difference in the incidence of severe bleeding, which is the most important clinical criteria. For the following variables: overall platelet response, complete response and WHO bleeding grades 1-4, Eltrombopag added to standard therapy showed significant difference from the control group. As for safety, treatment with Eltrombopag showed no significant difference in the frequency of severe and total adverse events, presenting an acceptable safety profile. The results of quality of life were not consistent across studies. CONCLUSIONS: Even though treatment of patients with chronic IT using Eltrombopag added to standard therapy did not demonstrate a significant reduction in severe bleeding, other efficacy variables presented significant improvements. Considering that this drug has an acceptable safety profile, treatment with Eltrombopag results in a favourable risk-benefit balance. In order to determine whether Eltrombopag should be included into the Uruguayan National Formulary, it is recommended to perform an pharmacoeconomic evaluation. Although these evaluations cannot be extrapolated to different countries, both INESSS and NICE have concluded that treatment of IT using Eltrombopag added to the standard intervention is not a cost-effective alternative.(AU)

Adalimumab y ustekinumab para el tratamiento de la psoriasis crónica / Efficacy and safety of adalimumab and ustekinumab for the treatment of chronic psoriasis

INTRODUCCIÓN: La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a entre un 1 y un 2 % de la población, caracterizándose por su gran heterogeneidad clínica, con periodos de remisión y exacerbación, presentando manifestaciones cutáneas y extracutáneas, particularmente en la artritis psoriásica. En un 20 % de los pacientes la severidad de la enfermedad se considera moderada a grave, y justifica en ocasiones el tratamiento sistémico. Este tratamiento incluye generalmente metotrexato (MTX), ciclosporina (CyA), luz ultravioleta B (UVB), metoxaleno más luz ultravioleta A (PUVA). En Uruguay, los pacientes que no responden a estas terapias no tienen cubierto ningún tratamiento sistémico con medicamentos biológicos. Adalimumab (ADA) y ustekinumab (UKB) son fármacos que tienen aprobado el uso en pacientes con psoriasis en placa, moderada a severa, que no han respondido, son intolerantes o tienen contraindicadas a las terapias sistémicas no biológicas. OBJETIVO: Asesorar sobre la inclusión al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM) de adalimumab y ustekinumab para el tratamientoen adultos de psoriasis crónica en placas moderada a severa, que no hayan respondido o que tengan una contraindicación o intolerancia a las terapias sistémicas. MÉTODOS: Para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con adalimumab y ustekinumab se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados. Posteriormente se realizó un meta-análisis de las principales variables de eficacia y seguridad. RESULTADOS: Los pacientes tratados con ambos medicamentos mostraron resultados de eficacia superiores a los pacientes tratados con placebo. Los sujetos que recibieron ADA y UKB presentaron una mayor probabilidad de lograr una reducción del 75% en el índice PASI (%PASI 75) respecto al grupo control, (RR1 11,22 IC95% [4,49-16,84] y RR 17,39 IC95% [12,15-24,90] respectivamente). PASI es un índice que permite evaluar la severidad de la enfermedad, considerando la severidad de las lesiones y la superficie corporal afectada. La escala va de 0 (sin enfermedad) a 72 (severidad máxima). Similares resultados fueron obtenidos para el porcentaje de pacientes que alcanzaron un PGA de 0-1 (%PGA 0-1), (RR 12,10 IC95% [8,25-17,74] y RR 13,79 IC95% [10,11-18,81], para ADA y UKB respectivamente). El PGA evalúa la severidad de la enfermedad según la impresión global del médico. La escala comprende del 0 (ausente o "clear") a 6 (mayor severidad). La reducción del índice DLQI mostró también resultados que favorecen al grupo que recibió tratamiento activo, (Reducción absoluta-6,47 IC95% [-7,24- -5,70] y Absolute reduction -8,36 IC95% [-8,97 - -7,75]). El DLQI es una escala de calidad de vida desarrollada específicamente para enfermedades dermatológicas. Este instrumento consiste en 10 preguntas relacionadas a situaciones del paciente como actividades diarias, relaciones personales, estudios y trabajo, síntomas, etc., resultando en una escala del 0 al 30, donde 0 significa que no hay afectación de la calidad de vida. En cuanto a seguridad, los pacientes tratados con ADA presentaron una mayor probabilidad de desarrollar infecciones respecto al grupo control (OR2 : 1,30 IC95% [1,02-1,66]) y mayor probabilidad de alteración de la función hepática (OR: 3,94 IC95% [1,26-12,33]). Si bien existe una tendencia, el riesgo de infecciones no resultó en un aumento significativo para los pacientes tratados con UKB. No se verificaron diferencias significativas para los eventos adversos graves y abandonos del tratamiento debido a eventos adversos para ninguno de los fármacos. Dado que no existen ensayos cabeza a cabeza que comparen ADA vs UKB, se realizó una comparación indirecta para las variables %PASI 75 y %PGA 0-1. Los resultados favorecen a UKB sobre ADA para %PASI 75 (ADA vs UKB, RR: 0,56 IC95% [0,32-0,98]). No hubo diferencias significativas para %PGA 0-1. DISCUSIÓN: Los ensayos de adalimumab presentan una sensible menor proporción de pacientes que habían sido tratados previamente con terapias sistémicas no biológicas (22,8% a 42,0%), respecto a los ensayos de ustekinumab (55,4% a 75,9%). Considerando que el objetivo de este informe es determinar la eficacia y seguridad de estos medicamentos en pacientes que no han respondido al tratamiento sistémico no biológico, se puede concluir que los ensayos de adalimumab se encuentran significativamente más alejados de la población objetivo. Por lo tanto, la evidencia correspondiente a ustekinumab refleja de mejor forma la población de potenciales usuarios. La comparación indirecta de eficacia de adalimumab versus ustekinumab, mostró una ventaja para éste último en la proporción de pacientes que logran alcanzar una reducción del 75% en el índice PASI, considerado actualmente como la variable de mayor relevancia en psoriasis. En cuanto a seguridad parece existir una ventaja de UKB sobre ADA, sin embargo estos resultados provienen de un número insuficientes de pacientes y con tiempos de seguimientos cortos, por lo que deben ser considerados con cautela. Específicamente en lo que concierne al riesgo de infecciones graves, han surgido alertas de agencias regulatorias respecto al aumento de infecciones oportunistas. En particular, la Food and DrugAdministration de los Estados Unidos ha alertado sobre el riesgo aumentado de este tipo de infecciones en pacientes tratados con fármacos anti-TNF. CONCLUSIONES: Tomando en cuenta únicamente los resultados de eficacia y seguridad, ustekinumab parece mostrar una ventaja respecto a adalimumab para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa. Una eventual inclusión de ustekinumab, debería considerarse preferencialmente en el contexto clínico de pacientes con enfermedad severa y que no respondieron a las terapias sistémicas no biológicas. Esta población sería la de mayor beneficio en incremento de la calidad de vida, tomando en cuenta además que no cuentan con tratamientos disponibles. Se recomienda la realización de una evaluación económica para decidir la inclusión de ustekinumab.(AU)

INTRODUCTION: Psoriasis is a chronic inflammatory disease affecting 1 to 2% of the population. The condition is characterized by a broad clinical heterogeneity, with periods of remission and exacerbation, presenting cutaneous and extracutaneous manifestations, mostly in psoriatic arthritis. The severity of the disease is considered moderate to severe in 20% of patients, justifying the use of a systemic treatment approach in these cases. This treatment usually includes Methotrexate (MTX), Cyclosporine (CyA), Ultraviolet B (UVB), Methoxsalen plus Ultraviolet A light (PUVA). In Uruguay, patients who do not respond to these therapies do not have any health coverage to access treatment with biologic drugs. Adalimumab (ADA) and Ustekinumab (UKB) have been approved for the treatment of plaque psoriasis (moderate to severe) in patients who are either non-respondents, or intolerant to other treatments or in cases where non-biological systemic therapy is contraindicated. OBJECTIVE: To assess efficacy and safety of Adalimumab, and Ustekinumab for its possible inclusion in the Uruguayan National Formulary for the treatment of chronic (moderate to severe) plaque psoriasis in adults, who are either non-respondents, or intolerant to other treatments or in cases where non-biological systemic therapy is contraindicated. Methodology. In order to evaluate the efficacy and safety of Ustekinumab and Adalimumab treatments, a systematic review of randomized clinical trials (RCTs) was performed, followed by an indirect comparison of both drugs. RESULTS: Patients treated with both drugs showed more efficacious results when compared to patients on placebo. Subjects receiving either UKB or ADA were more likely to achieve a 75% reduction of PASI index (PASI% 75) than their respective control groups (RR 11.22 [95% 4.49-16.84] and RR 17.39 [95% [12.15-24.90], for ADA and UKB respectively). PASI is an index assessing the severity of the condition [ranging from 0 (no disease) to 72 (maximum severity)], taking into account the severity of injuries and the magnitude of the affected body area. Positive results were also obtained for the percentage of patients achieving a AGP 0-1 (% AGP 0- 1), (RR 12.10 [95% 8.25-17.74] and RR 13.79 [95% 10.11-18.81]), for ADA and UKB respectively). AGP assesses the severity of the condition according to clinical evaluation. This scale ranges from 0 (absent or "clear") to 6 (most severe). Furthermore, a reduction in the DLQI index showed favourable results for the active treatment group (Absolute reduction -8.36 [95% CI -8.97 to -7.75], for ADA and Absolute reduction -6.47 [95% CI -7.24 to 5.70] for UKB). DLQI is a quality of life scale developed specifically for dermatological conditions. It consists of 10 questions related to the patient ́s daily activities, relationships, work and study, symptoms, etc. The scale ranges from 0 to 30 where 0 corresponds to no impact on the patient ́s quality of life. Concerning safety, ADA-treated patients were more likely to develop infections compared to controls (OR 1.30; 95%CI 1.02-1.66) and a greater likelihood of impaired liver function (OR 3.94 95%CI 1.26-12.33). While there was a trend, the risk of infections did not result in a significant increase in those patients treated with UKB. No significant difference was observed for serious adverse events and for treatment discontinuation due to adverse events for either drugs. Since there were no trials comparing UKB versus ADA, an indirect comparison was performed for the % PASI 75 and PGA 0-1% variables. For % PASI 75 (ADA vs UKB, RR 0.56, 95%CI 0.32-0.98), there was a statistically significant result in favour of UKB compared to ADA. No significant difference was found for % PGA 0-1. DISCUSSION. Trials using Adalimumab showed a lower proportion of patients previously treated with systemic non-biological therapies (22.8% vs 42.0%) compared to those using Ustekinumab (55.4% vs 75.9 %). Considering that the purpose of the present report is to determine efficacy and safety of these drugs in patients not responding to non-biological systemic treatment, it appears that the population in Adalimumab ́s trials do not completely fit the target population of the present report. Therefore, the scientific evidence indicates a superiority of Ustekinumab ́s trials when considering the population of potential users. The indirect comparison of Ustekinumab versus Adalimumab showed a relatively higher advantage for Ustekinumab when assessing %PASI 75 (the most important variable for psoriasis). Regarding safety, UKB shows a discrete advantage over ADA. However, these findings result from an insufficient number of patients and short follow-up times, and should be considered with caution. Particularly, when it comes to risk of serious infections, there have been some alerts from Regulatory Agencies of an increase in opportunistic infections with the use of these drugs. Specifically, the Food and Drug Administration of the United States (FDA) has warned of an increased risk for these infections in patients treated with anti-TNF. CONCLUSIONS. When considering only the results of efficacy and safety, Ustekinumab seems to present more advantages over Adalimumab, in treating moderate to severe plaque psoriasis. The possible inclusion of Ustekinumab in the Uruguayan National Formulary should be considered if possible in clinical settings of patients with a severe level of psoriasis and also not responding to non-biological systemic therapies. The quality of life of this population would be expected to increase, considering that they are no other treatments available. An economic evaluation is recommended to decide the inclusion of Ustekinumab into the National Formulary.(AU)

Concentrado de complejo protrombínico para el tratamiento de deficiencias congénitas o adquiridas en factores de coagulación / Concentrate of prothrombin complex for the treatment of congenital or acquired deficiencies in coagulation factors

INTRODUCCIÓN: Los FII, FVII, FIX y FX son denominados como factores de coagulación dependientes de vitamina K. La deficiencia adquirida de estos factores comúnmente ocurre durante el tratamiento de antagonistas de la vitamina K. Estas situaciones pueden ser revertidas por la suspensión del tratamiento con antagonistas de vitamina K, la administración de vitamina K o la administración de plasma fresco congelado (PFC). Sin embargo, en pacientes con hemorragia severa espontánea o inducida por traumatismo, o pacientes con riesgo de hemorragia que requieran una intervención de emergencia, la administración de concentrado de complejo protrombínico parece ser una opción más adecuada. La Hemofilia A (deficiencia de FVIII), B (deficiencia de FIX) y la enfermedad de von Willebrand (deficiencia de factor von Willebrand) representan la mayor parte los desórdenes de la coagulación congénitos. El tratamiento consiste básicamente en la reposición de los FVIII y FIX en dos modalidades: a demanda o preventivo. En Uruguay se encuentra incluido en el FTM únicamente el FVIII, el cual está indicado para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) y deficiencia adquirida del FVIII. Adicionalmente se encuentra disponible en el mercado nacional, pero no incluidos en el FTM el FVIIa, FVIII con factor de Willebrand y FIX. Octaplex® es un concentrado de complejo protrombínico (CCP) de administración intravenosa conteniendo como principios activos Factor II, Factor VII, Factor IX, Factor X, proteína C, proteína S y heparina.OBJETIVOS: Evaluar la eficacia y seguridad del concentrado de complejo protrombínico (CCP) para el tratamiento deficiencias congénitas o adquiridas en factores de coagulación. MÉTODOS: Se realizó una revisión sistemática de la evidencia clínica y posterior análisis de las principales variables de eficacia y seguridad. RESULTADOS: Los 2 principales estudios de Octaplex® incluyeron pacientes en tratamiento con anticoagulantes con hemorragia grave o que requerían de una intervención quirúrgica o de un procedimiento diagnóstico invasivo urgente. El estudio LEX-201 incluyó solamente 10 pacientes con hemofilia B o deficiencia del FVII, por lo que no fue considerado. Fueron identificados otros 10 estudios, los cuales evaluaron otras marcas comerciales con similar composición a Octaplex®. Esto hace que los resultados deban ser considerados con cautela, principalmente los de seguridad. Los ensayos fueron mayormente no controlados y con bajo número de pacientes, por lo que la calidad de la evidencia no es óptima. Los pacientes tratados con CCP (Octaplex®) presentaron una reducción del INR a partir de los 10 a 15 minutos post-infusión, al igual que un aumento en las concentraciones de los factores de coagulación. En cuanto a seguridad, el tratamiento con CCP principalmente puede producir transmisiones virales como hepatitis A u otros (4 de 80 pacientes) y aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos. DISCUSIÓN: El producto Octaplex® es utilizado desde hace varios años en distintos países, sin embargo cuenta con una reducida evaluación clínica. En particular, no tiene ningún ensayo clínico finalizado comparando Octaplex® versus PFC. La falta de evidencia no permite conocer la eficacia y seguridad de Octaplex® en el tratamiento de deficiencias congénitas en factores de coagulación dependientes de vitamina K, siendo los ensayos mayormente en población con deficiencias adquiridas. CONCLUSIONES: La inclusión del CCP al FTM puede presentar beneficios clínicos en el tratamiento de pacientes que requieren de profilaxis, reposición perioperatoria y tratamiento de hemorragias graves con deficiencia adquirida de factores de coagulación del complejo protrombínico, cuando sea requerida una corrección rápida de la deficiencia. No hay suficiente evidencia clínica que permita recomendar la utilización de CCP en otras indicaciones. Previo a la toma de decisión, es necesario contar con un impacto presupuestal de la inclusión de este medicamento desde la perspectiva del sistema de salud.(AU)